2020年4月10日，省部共建中亚高发病成因与防治国家重点室，新医大一附院张传山研究员作为第一作者，林仁勇研究员为共同第一作者，温浩教授和中国科学技术大学生命科学院田志刚院士为通讯作者，以论著形式在国际著名肝脏病学期刊《Hepatology》发表了研究成果“Immune Exhaustion of T Cells in Alveolar Echinococcosis Patients and Its Reversal by Blocking Checkpoint Receptor TIGIT in a Murine Model”。

《Hepatology》是全球权威的肝脏病学期刊。该论文经过长达4年的研究总结，揭示了泡型包虫病发生发展过程中抑制性受体TIGIT可导致T细胞耗竭，证明抗TIGIT单抗可逆转T细胞耗竭并用于包虫病的免疫治疗，填补了T细胞研究领域的空白。

基于“免疫检查点”（immune checkpoint）的免疫治疗已经成为肿瘤、感染性疾病等治疗的一线手段，其中PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻断治疗在临床上取得了惊人疗效，导致了肿瘤等疾病治疗领域的一场大变革。T细胞是机体杀伤或清除癌细胞和病原体的重要利器。TIGIT作为一个新兴的抑制性受体，在T细胞高度表达，但是在寄生虫研究领域中，TIGIT是否对T细胞耗竭有重要影响，以及靶向TIGIT的抗体可否逆转T细胞的耗竭并进而恢复T细胞的抗寄生虫免疫功能。

本研究通过长期努力，利用基因芯片高通量筛选率先发现泡型包虫病患者肝脏“炎症微环境”中TIGIT受体呈高表达状态；继而在大样本患者验证和小鼠模型中均发现TIGIT以T细胞表达为主，并伴随T细胞的功能耗竭，周围肝细胞提供CD155配体；进一步体外实验证实肝细胞通过表面CD155配体与TIGIT受体互作，诱导T细胞免疫耗竭；以此为基础，采用抗TIGIT单克隆抗体对泡球蚴感染小鼠模型进行“免疫检查点”免疫治疗，证实基于TIGIT的“免疫检查点”治疗能够逆转T细胞的功能耗竭、增强T细胞介导的抗包虫免疫应答、有效抑制肝脏病灶的生长；同时，还证实抗TIGIT的“免疫检查点”免疫治疗依赖于CD4⁺ T细胞的存在，清除CD4⁺ T细胞后该小鼠模型失去对“免疫检查点”免疫治疗的疗效。综上，靶向免疫抑制性受体TIGIT的单克隆抗体可通过增强CD4⁺ T细胞的抗包虫功能而达到免疫治疗的效果，对扩展“免疫检查点”介导免疫细胞的类别范围、新型免疫治疗靶点的寻找、探索寄生虫新的免疫治疗手段均有重要意义。

该项研究成果依托新医大一附院科技楼科研平台和新疆医科大学动物实验中心得以完成，为医院感染性疾病研究水平起到了积极的促进作用。

【张传山研究员简介】

张传山，新疆医科大学临床医学研究院研究员，博士，硕士/博士研究生导师，入选第十届新疆青年科技奖，入选自治区“天山英才工程”第二层次。2003年本科毕业于安徽医科大学生物技术专业，2009年硕士毕业于新疆农业大学基础兽医学专业，2017年博士毕业于新疆医科大学外科学专业。2009年入职新疆医科大学第一附属医院，主要围绕“病原体（包虫）入侵机理及其高发肝脏器官区域免疫特性”开展了系列创新性研究工作。作为负责人主持国家级项目5项，省部级项目10余项，自治区“杰出青年”、“天山创新团队计划”获得者。近年来，以第一作者或通讯作者在Hepatology、Frontiers in Immunology、Antimicrob Agents Chemother等杂志发表论文20余篇；参编专著2部；荣获省部级奖项7项；授权国家发明专利3项。研究方向：肝脏区域免疫。

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